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哈尔滨红豆杉生物制药有限公司与国家食品药品监督管理总局其他二审行政判决书

结案日期:2016年4月28日 案由:食品药品行政批准 监察行政批准 内贸外贸行政批准 市场监督局行政批准 质量监督检验检疫行政批准 当事人:哈尔滨红豆杉生物制药有限公司 国家食品药品监督管理总局 案号:(2015)高行终字第1690号 经办法院:北京市高级人民法院

当事人信息

上诉人(一审原告)哈尔滨红豆杉生物制药有限公司,住所地黑龙江省尚志市尚志经济开发区紫杉路1号。

法定代表人王志国,董事长。

委托代理人涂毕声,北京市蓝鹏律师事务所律师。

委托代理人王志荣,北京市蓝鹏律师事务所律师。

被上诉人(一审被告)国家食品药品监督管理总局,住所地北京市西城区宣武门西大街26号。

法定代表人毕井泉,局长。

委托代理人杨翼飞,北京市中兆律师事务所西安分所律师。

委托代理人王海南,男,国家食品药品监督管理总局药品化妆品注册司调研员。

一审第三人上海开润生物医药有限公司,住所地上海市闵行区金都路4299号4幢1楼3室。

法定代表人王志国,董事长。

一审第三人黑龙江红豆杉药业有限责任公司,住所地哈尔滨市阿城区经济开发区五一东路2号。

法定代表人王志国,董事长。

诉讼记录

上诉人哈尔滨红豆杉生物制药有限公司(以下简称红豆杉制药公司)因审批意见通知一案,不服北京市第一中级人民法院(2014)一中行初字第351号行政判决,向本院提起上诉。本院受理后依法组成合议庭,公开开庭审理了本案,2015年7月17日上诉人红豆杉制药公司的法定代表人王志国,委托代理人该张凤磊、朱晓坤,被上诉人国家食品药品监督管理总局(以下简称国家食药总局)的委托代理人王海南、杨翼飞,一审第三人上海开润生物医药有限公司(以下简称上海开润公司)、黑龙江红豆杉药业有限责任公司(以下简称黑龙江药业公司)的法定代表人王志国出庭参加了诉讼;2015年8月6日,上诉人红豆杉制药公司的法定代表人王志国,委托代理人涂毕声、王志荣出庭参加诉讼,国家食药总局的委托代理人及一审第三人出庭情况同第一次开庭无异;2016年1月26日,红豆杉制药公司的委托代理人涂毕声,国家食药总局的委托代理人王海南、杨翼飞出庭参加了诉讼。本案现已审理终结。

案件基本情况

2013年6月14日,国家食药总局针对红豆杉制药公司及上海开润公司、黑龙江药业公司关于“注射用海参糖胺聚糖”的复审申请,作出2013L01280号《审批意见通知件》(以下简称被诉决定),其载明的审批意见为:根据《中华人民共和国药品管理法》及有关规定,经复审,维持原审批结论。理由如下:1、本品申报生产的工艺与申报临床的工艺,以及临床用样品工艺不一致。2、本品临床试验质量控制较差。通过抽查临床研究病历发现,在主要疗效指标计分中,出现水平凝视障碍、视野缺损者较多,并且集中在个别试验中心;部分患者出现了明显的肢体功能缺损,但仍有该侧肢体的共济失调计分,以上表现与纳入的疾病病情、疾病规律和医学逻辑明显不符;临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致;临床试验结果不能说明本品对拟定的适应症的有效性和安全性。综上,根据《药品注册管理办法》第一百五十四条第(三)、(四)款规定,不予批准。

红豆杉制药公司不服被诉决定,向北京市第一中级人民法院(以下简称一审法院)提起行政诉讼。请求一审法院判决撤销被诉决定,判令国家食药总局对其申报的注射用海参糖胺聚糖重新作出行政审批,并由国家食药总局承担本案诉讼费用。

一审法院判决认定,《药品注册管理办法》第五条规定,国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作,负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。《药品注册管理办法》第一百五十六条规定,申请人对国家食品药品监督管理局作出的不予批准决定有异议的,可以在收到不予批准的通知之日起60日内填写《药品注册复审申请表》,向国家食品药品监督管理局提出复审申请并说明复审理由。根据上述规定,国家食药总局作为国务院药品监督管理部门主管全国药品注册工作,具有受理红豆杉制药公司针对注射用海参糖胺聚糖不予批准决定提出的复审申请并作出决定的法定职责。

一、关于被诉决定是否具有事实依据 一审法院认为,《药品注册管理办法》第六十条对新药生产的审批作出了规定,国家食品药品监督管理局药品审评中心(以下简称药品审评中心)收到申报资料后,应在规定的时间内组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行审评。经审评不符合规定的,药品审评中心将审评意见和有关资料报送国家食药总局,国家食药总局依据技术审评意见,作出不予批准的决定,发给《审评意见通知件》,并说明理由。《药品注册管理办法》第一百五十六条第二款规定,复审内容仅限于原申请事项及原申报资料。第一百五十八条规定,复审需要进行技术审查的,国家食药总局应当组织有关专业技术人员按照原申请时限进行。根据上述规定,药品审评中心的技术审评意见是国家食药总局对新药生产申请作出审批及复审的技术依据。本案中,在新药生产审批审查阶段,药品审评中心组织临床、药理毒理、药学等专业审评员对红豆杉制药公司的申报资料进行技术审评,药品审评中心在综合各专业审评意见的基础上作出的综合审评意见为:建议不批准本品生产和新药证书的申请,并说明了相关理由。国家食药总局依据该技术审评意见作出不予批准的决定。在复审审查阶段,药品审评中心经中药复审审评工作会议讨论,作出的复审审评报告处理意见为:建议维持原审批结论,并说明了相关理由。故国家食药总局以药品审评中心的审评意见为技术依据作出的被诉决定具有事实根据。

关于红豆杉制药公司主张的相关工艺调整是依照《药物临床试验批件》的要求进行的诉讼主张。一审法院认为,根据《中药注册管理补充规定》第四条、第二十条的规定,中药注册申请,应当明确处方组成、药材基原、药材产地与资源状况以及药材前处理(包括炮制)、提取、分离、纯化、制剂等工艺,明确工艺参数。临床试验期间,根据研究情况可以调整制剂工艺和规格,若调整后对有效性、安全性可能有影响的,应以补充申请的形式申报,并提供相关的研究资料。本案中,《药物临床试验审批件》要求原告临床试验期间“在原料和制剂质量标准中增加制法描述,明确工艺及工艺参数等”,但红豆杉制药公司申报生产工艺与申报临床工艺在温度、PH值等多个参数上发生了变化,上述参数的变化不符合《药物临床试验审批件》中关于“明确工艺及工艺参数”的要求,亦超出了《中药注册管理补充规定》中关于临床试验期间制剂参数可以调整的范围。对于红豆杉制药公司指出的被诉决定认为海参多糖临床试验结果不能说明海参多糖对拟定的适应症的有效性和安全性的认定属于认定事实不清的问题。一审法院认为,临床试验结果是否能够说明申请药品的有效性和安全性属于技术审评范畴,法院尊重技术审评部门的专业技术审评意见。

关于红豆杉制药公司主张的国家食药总局在诉讼中没有提交专家咨询会的意见,故药品审评中心的审评意见缺乏事实依据的诉讼主张。一审法院认为,药品审评中心作为专业技术审评部门,有权对红豆杉制药公司的申请作出专业的技术审评意见。在审评过程中,药品审评中心组织召开专家咨询会形成的意见并非药品审评中心作出审评意见的依据。国家食药总局在诉讼过程中不提交专家咨询会的意见,对药品审评中心技术审评意见的合法性审查无实质影响。

二、关于被诉决定适用法律是否正确 一审法院认为,《药品注册管理办法》第一百五十四条第(三)项、第(四)项规定,研究项目设计和实施不能支持对其申请药品的安全性、有效性、质量可控性进行评价的;申报资料显示其申请药品安全性、有效性、质量可控性等存在较大缺陷的,国家食品药品监督管理局不予批准。根据上述规定,申请药品的安全性、有效性、质量可控性是确定申请药品是否能够获得批准的关键因素,应结合药学、临床等多个方面作出综合的判断。药品审评中心因为红豆杉制药公司申报资料中工艺参数的变化,对药品质量控制产生质疑,因为临床试验质量控制较差,认为临床试验结果不能说明本品对拟定的适应症的有效性和安全性。药品审评中心在综合药学、临床等方面的意见,依据《药品注册管理办法》第一百五十四条第(三)项、第(四)项的规定,得出的“现提供的资料难以支持本品的有效性、安全性、质量可控性评价,本品不符合要求”的技术审评意见,具有法律依据。国家食药总局依据技术审评意见作出的被诉决定亦符合法律规定。但应当指出的是,被诉决定在法条引用上存在一定的瑕疵,误将《药品注册管理办法》第一百五十四条第(三)、(四)项表述为第(三)、(四)款,鉴于上述瑕疵并未导致法条适用的误解,法院予以指正。

三、关于国家食药总局的审查程序 一审法院认为,《药品注册管理办法》第一百五十七条、第一百五十八条规定,国家食品药品监督管理局接到复审申请后,应当在50日内作出复审决定,并通知申请人。复审需要进行技术审查的,国家食品药品监督管理局应当组织有关专业技术人员按照原申请时限进行。该办法第一百五十条第一款第(二)项规定,新药生产技术审评工作时间为150日。本案中,红豆杉制药公司、上海开润公司、黑龙江药业公司于2012年4月20日提出复审申请,国家食药总局于2013年6月14日作出被诉决定,国家食药总局的审查超出了上述规定的期限。对于国家食药总局的超期行为,予以指正。关于红豆杉制药公司主张的国家食药总局应当依据《中华人民共和国行政许可法》(以下简称《行政许可法》)的规定举行听证的诉讼主张,一审法院认为,红豆杉制药公司的申请并非涉及公共利益的重大许可事项,国家食药总局未通知其举行听证并无不当,红豆杉制药公司的该诉讼主张不予支持。

依照《最高人民法院关于执行〈中华人民共和国行政诉讼法〉若干问题的解释》第五十六条第(四)项规定,判决驳回红豆杉制药公司的全部诉讼请求。

红豆杉制药公司不服一审判决,向本院提起上诉。主要理由如下:一、被诉决定的第一个理由中,国家食药总局认定“申报生产工艺”与“申报临床工艺”、“临床用样品工艺”三者互相不一致。经与国家食药总局的药学专家核实,根据红豆杉制药公司的生产记录可以认定,“申报生产工艺”与“临床用样品工艺”是一致的。国家食药总局错误认定二者不一致,系因未核查红豆杉制药公司提交的生产记录所致。根据药学专业审评报告等显示,对于“工艺是否变化”的处理建议均为“建议补充资料”。就此国家食药总局无法排除红豆杉制药公司可能通过补充资料予以说明清楚或予以完善。故国家食药总局并未查明,便认定“不一致”,构成主要证据不足。在药品审评中心的专业审批意见中对于“工艺是否变化”的处理建议均为“建议补充资料”的情况下,以一个尚未明确的事项作为不予批准的理由,违反行政合理原则。二、关于临床的意见中,专家咨询会意见“原始资料真实性有待进一步核实。如部分中心多数病例同时存在凝视麻痹和视野缺损,门诊病历和住院病例有待核实。”但国家食药总局并未进行核实,在没有充分依据的情况下,所作的结论证据不足。根据报送国家食药总局的临床试验方案,该局并未对此提出异议,而水平凝视障碍,视野缺损者“较多”系主观判断。国家食药总局不予批准的理由理应严谨,并应有相应的法律依据或国家标准、行业标准,即有可以量化的指标。关于共济失调计分的问题,“明显的肢体功能缺损”与“瘫痪”并非等同概念,因此国家食药总局以此为由作出不予批准,主要证据不足。关于不良事件与药物关系判断和临床病例不一致的问题。本案涉及“临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病例不一致”系指《临床审评报告》第27/28页的“(研究病例及CRF)存在的问题”所列举的编号为94、169、455号病例。455号病例应属于对照组出现的情况,错列为实验组,认定事实不清。94、169号病例的临床研究病例记载为可疑,经盲态审核,专家和研究者共同研究后判定“不可能有关”。红豆杉制药公司为了保证研究病例的真实性,不能对原始病历由任何改动,故在总结报告中将其与药物的关系重新判定为“不可能有关”。从“可疑”到“不可能有关”是从一中不确定到确定的结论,从不明确到明确的一种符合逻辑的变化,此种“不一致”并非改变结论。上述理由是国家食药总局在认定事实方面存在的错误,属于认定事实不清,证据不足,应予撤销。国家食药总局所作被诉决定超过法定期限。同时,未依照《行政许可法》第七条、第四十二条,《药品注册管理办法》第六十条、第一百五十条,国家食药总局对外公示的行政许可事项申办须知《新药或者已有国家标准的中药、天然药物药品生产批准》及《中药、天然药物新药证书核发》等相关规定,给予红豆杉制药公司补充资料的机会,构成行政程序违法。综上,国家食药总局所作被诉行为事实不清,证据不足,行政程序违法,一审法院判决错误,请求二审法院撤销被诉决定,撤销一审判决,发回重审或改判。

国家食药总局坚持一审答辩意见,主要有以下三个理由:第一、国家食药总局在法定职权范围内认真审慎地履行了法定审批职责。第二、国家食药总局所作的行政行为认定事实清楚,符合法律规定。根据《药品注册管理办法》第一百五十四条的规定,申请人所提交申请资料必须能够支持其申请药品的安全性、有效性、质量可控性评价。申请人的申请资料无法满足上述任何要求之一的,则不应予以批准。《药品注册管理办法》第一百一十条规定,变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的,应当提出补充申请。《中药、天然药物注射剂基本技术要求》(国食药监注[2007]743号)第三(三)4条规定:“应进行合适的中试以上研究规模和工艺条件的研究,以保证确定的工艺与实际大生产的工艺相一致。”《中药注册管理补充规定》(国食药监注[2008]3号)第四条规定:“中药注册申请,应当明确处方组成、药材基原、药材产地与资源状况以及药材前处理(包括炮制)、提取、分离、纯化、制剂等工艺,明确关键工艺参数。”第二十条规定:“临床试验期间,根据研究情况可以调整制剂工艺和规格,若调整后对有效性、安全性可能有影响的,应以补充申请的形式申报,并提供相关的研究资料。”根据上述规定,临床试验开始至申请生产许可期间,申请人应当保持工艺(包含炮制、提取、分离、纯化、制剂)的一致性。除制剂工艺可以通过补充申请的方式做出调整或变更外,其他工艺均不允许进行调整或变更。本案中,国家食药总局经审查发现,红豆杉制药公司调整了提取工艺的工艺参数,违反了上述法条的明确规定,也超出了《药物临床试验批件》(批件号2006L01174)所要求的明确工艺参数的要求。同时,国家食药总局在审查中发现,红豆杉制药公司的临床试验病历存在诸多问题,包括主要疗效指标计分中出现水平凝视障碍、视野缺损者较多,部分患者出现明显的肢体功能缺损却仍有共济失调计分,临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致等等情况。这些情况表明临床试验整体质量控制存在明显缺陷,国家食药总局难以依据该试验资料对申报药品的安全性和有效性进行客观准确的评价。根据上述情况,国家食药总局认为,红豆杉制药公司提交的申报资料无法支持其申报药品的安全性、有效性、质量可控性评价。国家食药总局据此作出不予批准生产申请的行为,认定事实清楚,符合法律规定。第三、红豆杉制药公司的诉讼理由及主张不能成立。《药物临床试验批件》(批件号2006L01174)的确要求红豆杉制药公司在临床试验期间“明确”工艺及工艺参数,而所谓的“明确”,是指将工艺及工艺参数较为模糊的地方进行清晰化和确定化处置。红豆杉制药公司将原已清晰的工艺参数作出调整和变更,显然超出了“明确”一词的含义。例如,红豆杉制药公司提交的申报资料中,“氯化钙去除蛋白工序中采用的氯化钙浓度”一项,在临床前工艺中为2%,在申报生产工艺中则变为3%,这显然并非“明确”工艺参数,而是调整了工艺参数。因此,红豆杉制药公司前后工艺并不一致,其调整工艺参数的行为也超出了《药物临床试验批件》的要求。此外,制剂及生产工艺包含工艺路线、工艺方法、工艺参数等内容,工艺变更当然也包含路线、方法、参数等一项或数项内容的变更,这是药品研制及生产的常识。《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》(国食药监注[2011]472号)仅是将工艺变更的内容进行了列举和明确,这并不意味着此前的工艺变更不包含工艺参数的变更。因此,红豆杉制药公司认为此前工艺参数调整不属于工艺变更是错误的。综上,国家食药总局认为一审判决认定事实清楚,适用法律正确,程序合法,请求二审法院驳回上诉,维持一审判决。

一审法院审理期间,国家食药总局向法院提交了以下证据: 1、临床试验审评审批卷,743-1-1号卷1-6、58-259页,743-1-2号卷260-367页,743-2-1号卷368-499页,743-2-2号卷500-685页,743-3号卷686-993页,用以证明国家食药总局于2006年5月8日作出《药物临床试验批件》(批件号2006L01174),批准红豆杉药业公司、常州华利康海洋生物工程有限公司及江苏弘瑞科技创业投资有限公司进行“注射用海参多糖”临床试验;以及该批件的审评审批过程等。 2、生产申请审评审批卷,194-1号卷1-67、132-320页,194-2号卷1-311页,194-3号卷1-116页,194-4号卷1-296页,194-5号卷1-282页,194-6号卷1-215页,194-7号卷1-434页,194-8号卷1-194页,用以证明2012年2月10日,国家食药总局作出2012L00258《审批意见通知件》,不批准“注射用海参糖胺聚糖”生产申请;以及该批件的审评审批过程等。 3、复审申请审评卷,343号案卷1-53、98-198、243-310页,用以证明2013年6月14日,国家食药总局作出被诉决定,对申请人提出的“注射用海参糖胺聚糖”复审申请,维持原不予批准的审批结论;以及该批件的复审审批过程等。

一审法院审理期间,红豆杉制药公司向法院提交了以下证据:1、2006L01174号《药物临床试验批件》;2、2012L00258号《审批意见通知件》;3、2013L01280号《审批意见通知件》(即被诉决定);4、食药监决字(2013)22号《行政复议决定书》;5、《行政复议决定书》快递单;6、注射用海参多糖Ⅱ期临床研究总结报告;7、注射用海参多糖治疗中风病瘀血阻络证Ⅱ期临床试验统计报告;8、注射用海参多糖Ⅲ期临床试验总结报告;9、注射用海参多糖治疗中风病(瘀血阻络证)Ⅲ期临床试验统计报告;10、注射用海参糖胺聚糖申报生产的申报资料12号;11、Ⅰ、Ⅱ期临床用样品实际生产记录;12、注射用海参糖胺聚糖检测报告;13、注射用海参糖胺聚糖申报临床工艺与申报生产工艺对比实验。

红豆杉制药公司在一审开庭审理前补充提交了12份证据的复印件:1、科技部关于“十五”国家863计划资源环境技术领域立项批复,用以证明科技部对红豆杉制药公司的研究进行了立项,作为国家863重大项目;2、科技部关于“十一五”国家863计划海洋技术领域抗心血管疾病海洋药物研究开发项目的批复,用以证明红豆杉制药公司的研究项目取得了科技部的支持,国家拨款258万余元投入该项目;3、黑龙江省发展和改革委员会文件关于黑龙江紫杉科技股份有限公司玉足海参提取有效成分“海参多糖”高技术产业化项目资金申报报告的批复,用以证明红豆杉制药公司申请获得了地方政府的大力支持,红豆杉制药公司、国家及地方政府均投入巨资对该公司研究项目进行研究;4、新药申请生产技术审评流程图说明,用以证明国家食药总局的新药审批流程;5、审评程序,用以证明国家食药总局的各种审评程序;6、药品评审中心组织机构及职能,用以证明各部门的职责和权限;7、审评时间表,用以证明国家食药总局作出的行政行为超出法定期限;8、人员公示名单,用以证明各个人员的法律职责和权限;9、公证书,用以证明在申报材料不能说明三性时,应当通知红豆杉制药公司补充证据;10、审计报告,用以证明为了研究涉案项目,国家发改委拨款500万元、尚志市政府配套250万元,企业自筹3478万余元,国家和企业都投入了巨大的财力,轻易否定本项目会导致国有资产流失;11、专利证书,用以证明本项目已获得国家专利,属于创新产品,国家食药总局轻易否定,会造成严重的损失;12、付款凭证,用以证明国家与地方已将立项资金拨付,并且上述资金全部用于本药品的研究。

两一审第三人未向一审法院提交书面答辩意见及证据,其明确表示同意红豆杉制药公司的诉讼意见。

一审法院认证认为,国家食药总局在法定举证期限内提交的证据及红豆杉制药公司在证据交换前提交的证据均与本案具有关联性,且合法、真实,能够作为认定案件事实的依据。红豆杉制药公司在开庭审理前提交的证据1-3、10-12与本案不具有关联性,不予采纳;证据4-9与本案具有关联性,且真实、合法,能够作为认定案件事实的依据。

上述证据均随案移送本院,经审查本院认为,一审法院认证意见正确,本院予以确认。

根据上述合法有效的证据,以及各方当事人不持异议的陈述内容,本院确认如下事实:

黑龙江药业公司于2004年按中药注册分类7类申请临床研究,受理号为:X0405299,名称为注射用络通。 2006年5月8日,国家食药总局作出批件号:2006L01174的《药物临床试验批件》,批准黑龙江药业公司、常州华利康海洋生物工程有限公司及江苏弘瑞科技创业投资有限公司进行“注射用海参多糖”(原名注射用络通)临床试验。 2010年11月3日,黑龙江省食品药品监督管理局受理红豆杉制药公司、上海开润公司、黑龙江药业公司提出的“注射用海参糖胺聚糖”中药5类新药生产注册申请,原始编号为:23100047。受理号为:CXZS1000042黑。 2010年11月24日,黑龙江省食品药品监督管理局作为国家食药总局认证管理中心,对红豆杉制药公司、上海开润公司的申请作出《药品注册研制现场核查报告》、《药品注册生产现场检查报告》。报告结论为:“被检查单位哈尔滨红豆杉生物制药有限公司的实际生产工艺与核准生产工艺基本一致”、“经药品注册现场检查,该企业具备该产品的生产能力,设施设备、质量控制标准和条件,批量生产过程及相关管理文件、原始记录、检验记录等基本规范完整。未发现真实性等问题,且与申报生产工艺相符。”、“根据综合评定,现场检查结论为:通过”。 2010年12月23日,依照相关程序,黑龙江省食品药品监督管理局将上述申请材料移交至药品审评中心进行审评。药品审评中心于当日收到申请材料,并开始予以评审。

其后,药品审评中心出具《注射用海参糖胺聚糖(CXZS1000042-0)申报生产综合审评报告》。该报告主要包括,概述、药学方面、药理毒理方面、临床方面、综合意见以及处理建议。其中,在“需要企业提交的资料”中的药学方面的第三项写明:“提供原申报临床工艺研究资料、报临床中试生产批生产记录,临床用样品的批生产记录。报生产样品的批生产记录。”另,该报告的“处理建议”是“建议召开专家咨询会”。 2011年12月15日至16日,药品审评中心组织召开了专家咨询会。会后形成以下四份报告:第一、《注射用海参糖胺聚糖(CXZS1000042-0)申报生产专家咨询会后药学专业审评报告》,该报告结论部分载明以下内容:结合专家意见及主审意见,药学资料尚不完善,建议补充资料。另,在处理建议中,明确建议补充的内容共计二十项。第二、《注射用海参糖胺聚糖(CXZS1000042-0)临床审评报告》及[附录:注射用海参糖胺聚糖临床试验及原始资料(研究病例及CRF)存在的问题]。该报告报告结论部分载明以下内容:本品临床试验质量控制较差。抽查的临床研究病历发现,主要疗效指标的计分中,出现水平凝视障碍、视野缺损者较多,部分患者出现了明显的肢体功能缺损,但仍有该侧肢体的共济失调计分,与纳入的疾病病情、疾病规律和医学逻辑明显不符;反映临床医生判断神经功能缺损的评分存在随意性。临床试验结果不能说明本品对拟定的适应症的有效性。同时,该报告的附录部分,罗列了具体存在的问题。第三、《注射用海参糖胺聚糖CXZS1000042-H药理毒理专业审评报告》,该报告的评审意见结论为:建议补充资料,并就建议补充的三项资料予以明确。第四、《注射用海参糖胺聚糖CXZS1000042-0申报生产专家咨询会后综合审评报告》,该报告中载明,结合专家意见及主审意见,药学资料尚不完善,建议补充资料;药理毒理专业建议补充资料;临床专业建议不批准。其后,召开的主审合议会讨论认为,本品临床试验质量控制较差,抽查的临床研究病历发现,主要疗效指标的计分中,出现水平凝视障碍、视野缺损者较多,并且集中在个别试验中心;部分患者出现了明显的肢体功能缺损,但仍有该侧肢体的共济失调计分,以上表现与纳入的疾病病情、疾病规律和医学逻辑明显不符;临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致;临床试验结果不能说明本品对拟定的适应症的有效性和安全性。药学方面申报生产工艺与申报临床、临床用样品工艺有多处不一致。该报告在处理建议中的结论为,建议不批准本品生产和新药证书的申请。理由与被诉决定内容相同。 2012年2月10日,国家食药总局作出批件号为2012L00258的《审批意见通知件》。该通知件为制式表格,其中主要载明如下内容:药品名称为注射用海参糖胺聚糖;剂型为注射剂;申请事项为新药;规格为每瓶含海参糖胺聚糖10mg、辅料20mg;注册分类为中药第5类;申请内容为申报生产;审批意见为:根据《药品管理法》及有关规定,经审查,本品不符合药品注册的有关要求,不批准本品的生产注册申请。理由如下:1、申报生产的工艺与申报临床、临床用样品工艺不一致。2、本品临床试验质量控制较差,抽查的临床试验病历发现,主要疗效指标的计分中,出现水平凝视障碍、视野缺损者较多,并且集中在个别试验中心;部分患者出现了明显的肢体功能缺损,但仍有该侧肢体的共济失调计分,以上表现与纳入的疾病病情、疾病规律和医学逻辑明显不符;临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致;临床试验结果不能说明本品对拟定的适应症的有效性和安全性。根据《药品注册管理办法》第一百五十四条第(三)、(四)项的规定,不予批准。抄送:黑龙江省食品药品监督管理局,黑龙江省食品药品检验所,上海市食品药品监督管理局,药品审评中心,国家食药总局信息中心。备注内容:申请人如对以上审批意见持有异议,有权依法申请复审、行政复议或提起行政诉讼。申请复审的,可以在收到本文件的60日内填写《药品注册复审申请表》,径向国家食药总局提出申请,并说明理由。申请人和主送均为红豆杉制药公司、上海开润公司、黑龙江药业公司。 2012年4月19日,红豆杉制药公司、上海开润公司、黑龙江药业公司作为申请人,向国家食药总局提出复审申请。该复审申请于同年4月20日正式受理。其中,申请人针对药学专业、临床专业中的相关问题予以阐述,并请求国家食药总局在药学和临床部分的申请补充研究给予批准。2012年11月19日,药品审评中心作出《注射用海参糖胺聚糖(CXZR1200006-0)复审审评报告》。经复审审评的处理意见为,建议维持原审批结论,理由与被诉决定相同。2013年6月14日,国家食药总局作出被诉决定。

被诉决定内容与批件号为2012L00258的初审《审批意见通知件》内容,不同之处存有五点:1、受理号为:CXZR1200006;2、申请事项为复审;3、申请内容为:中药5类新药申报生产不予批准后的复审;4、审批意见中,仅将法律依据中的“项”改为“款”;5、备注内容为:申请人如对以上审批意见持有异议,有权依法申请行政复议或提起行政诉讼。除了上述五点不同之外,其余内容完全一致。 2013年8月28日,红豆杉制药公司、上海开润公司、黑龙江药业公司向国家食药总局提起行政复议。同年11月25日,国家食药总局作出食药监决字[2013]22号行政复议决定,维持被诉决定。 2013年12月9日,红豆杉制药公司以被诉决定认定事实不清,适用法律错误,行政程序违法等为由,向一审法院提起行政诉讼,请求法院撤销被诉决定,判令国家食药总局重新作出审批决定,并判令由国家食药总局承担本案诉讼费。

本院另查明,红豆杉制药公司将原始批生产记录原件提交本院,国家食药总局委派药学专家到庭对药学方面问题予以说明。经药学专家核查与比对,证实申报生产工艺与临床用样品的工艺确系一致。同时,药学专家指证,在审评期间未对原始批生产记录予以核对。

裁判分析过程

本院认为,《药品注册管理办法》第五条的规定,国家食药总局作为全国药品注册工作的主管部门,负有对药物临床试验、药品生产和进口进行审批的法定职责。鉴于本案各方当事人对国家食药总局作出被诉决定的法定职权不持异议,经审查,本院依法确认国家食药总局负有对本案作出被诉决定的法定职责。

本案主要存在两个争议焦点问题:第一、被诉决定中所认定的事实是否正确,证据是否充分;第二、被诉决定的行政程序是否合法。

第一、关于被诉决定中所认定的事实是否正确,证据是否充分的问题。

被诉行为的“审批意见”部分中,不予批准的理由包括两个。第一个理由是:本品申报生产的工艺与申报临床的工艺,以及临床用样品工艺不一致。该理由属于药学专业方面的审批意见。

根据《药品注册现场核查管理规定》(国食药监注[2008]255号)第四条规定,国家食品药品监督管理局负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理。同时负责组织新药、生物制品批准上市前的生产现场检查;负责组织进口药品注册现场核查;负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查;负责组织涉及药品注册重大案件的有因核查。第六条规定,药品注册研制现场核查包括药物临床前研究现场核查、药物临床试验现场核查和申报生产研制现场核查。药物临床前研究现场核查主要是对药学研究、药理毒理研究情况进行现场核查。药物临床试验现场核查主要是对临床试验情况进行现场核查。必要时,可对临床试验用药物制备条件及情况进行现场核查,对临床试验用药物进行抽查检验。申报生产研制现场核查主要是对申报生产注册申请的样品试制情况进行现场核查。若申报生产时药学、药理毒理等研究与申报临床相比发生变化,应对变化内容进行现场核查。第三条第一款第(一)项规定,针对药品审评过程中发现的问题,可进行有因核查。第十三条第一款规定,省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理药品生产申请后,应当组织现场核查组,按照《药品注册现场核查要点及判定原则》对申报生产研制情况实施现场核查。作为《药品注册现场核查管理规定》的附件1,即《药品注册现场核查要点及判定原则》的药学方面的核查要点中,第2.8规定,申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。

综上规定,国家食药总局在对申报生产的药品作出审批意见时,应对相应的基础事实认定清楚,且证据充分,能够作出确凿而正确的判断和结论。本案中,黑龙江省食品药品监督管理局作为国家食药总局认证管理中心,已于2010年11月24日即对红豆杉制药公司作出《药品注册研制现场核查报告》和《药品注册生产现场检查报告》,在报告中均签署了“同意检查组意见”并“同意上报”的审核意见,加盖黑龙江省食品药品监督管理局公章,且均按照相应规定向国家食药总局予以报送。上述报告内容确定了“实际生产工艺与核准生产工艺基本一致”、“且与申报生产工艺相符”的检查结论。鉴此,如果在审评过程中认为申报生产的工艺与申报临床的工艺相比发生变化,应就变化情况予以核查,且核查要点之一为原始批生产记录是否与申报生产工艺对应。本案现有证据能够证明红豆杉制药公司在药品审评中心进行审评时,已将原始批生产记录予以提交,用于评审时的核查比对。本院审理过程中,红豆杉制药公司为证明申报生产工艺与临床用样品工艺是完全一致的,将原始批生产记录原件提交本院,国家食药总局委派的药学专家经核查与比对,证实了申报生产工艺与临床用样品的工艺确系一致的事实。同时,依据相关规定,对于原始批生产记录在审评期间应予核对,由于在审评期间未对原始批生产记录予以核对,被诉决定认定事实错误。另外,在药品审评中心进行药学专业审评意见中,对于工艺是否变化的处理意见均为“建议补充资料”,在未向红豆杉制药公司要求其补充资料予以说明的情况下,国家食药总局在被诉决定中径自作出“申报生产的工艺与申报临床的工艺,以及临床用样品工艺不一致”的结论,存在认定基础事实不清的问题。

被诉行为的“审批意见”部分中,不予批准的第二个理由是:本品临床试验质量控制较差。通过抽查临床研究病历发现,在主要疗效指标计分中,出现水平凝视障碍、视野缺损者较多,并且集中在个别试验中心;部分患者出现了明显的肢体功能缺损,但仍有该侧肢体的共济失调计分,以上表现与纳入的疾病病情、疾病规律和医学逻辑明显不符;临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致;临床试验结果不能说明本品对拟定的适应症的有效性和安全性。该理由属于临床专业方面的审批意见。

对于上述不予批准的理由,其中包含以下三个问题:1、通过抽查临床研究病历发现,在主要疗效指标计分中,出现水平凝视障碍、视野缺损者较多,并且集中在个别试验中心。2、部分患者出现了明显的肢体功能缺损,但仍有该侧肢体的共济失调计分,以上表现与纳入的疾病病情、疾病规律和医学逻辑明显不符。3、临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致。

关于问题1:《药品注册管理办法》第三十七条规定,申请人在药物临床试验实施前,应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国家食品药品监督管理局备案,并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。本案中,国家食药总局提交的证据中194—7《注射用海参多糖治疗中风病(瘀血阻络证)Ⅲ期临床试验统计报告》中第2页第四项记载了“病例入选标准”;第五项记载了“病例排除标准”。上述标准是在Ⅲ期临床试验开展之前经由统计单位上海中医药大学药物临床研究中心,及临床研究负责单位等组织专家共同设计的临床试验方案。该方案亦由红豆杉制药公司按照《药品注册管理办法》第37条的规定报送至国家食药总局,该局并未对该方案提出过质疑或持有异议。行政机关作出行政行为,认定事实应当审慎、严谨,且应有法律依据或有相应的国家标准、行业标准,即有可以量化的指标作为评判的标准和依据。即使以“较多”或“较少”作为判断结论,亦应参照某一量化指标,方可针对该指标作出相比而言的判断。本案中,对于病例试验者的水平凝视障碍、视野缺损,出现多少例是符合规定的,超出多少例是不符合规定的,并无量化的指标要求。故病例只要符合临床试验设计方案,按照方案标准入选的,均系符合纳入试验范围的病例标准。本院审理过程中,亦要求国家食药总局提交认定“水平凝视障碍、视野缺损者较多”所依据的相关规定或标准,该局未能向本院提交或出示。综上,红豆杉制药公司认为国家食药总局所作被诉决定中认定“水平凝视障碍、视野缺损者较多”系主观判断,证据不足,缺乏相应的客观标准与依据之主张成立。

关于问题2:本案证据材料《美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)》(以下简称《量表》),系目前国际通用的计分表。其中,“共济失调计分显示,0=无共济失调;1=一侧肢体有;2=两侧肢体有”、“如病人不能理解或肢体瘫痪不记分”,各方当事人均予认可且不持异议。本案《量表》记载的文字显示,如果病人构成瘫痪,则不能记分,其它情形则应根据实际情况相应地计0分、1分或2分。《量表》的记录主体为试验中心的专业医务人士,该专业医务人士根据《量表》所明确的记分标准进行记分。在确定没有违反法律或者相关行业标准的情况下,应当推定专业医务人士的计分并无不当。本案中,共济失调的计分标准之一“如病人不能理解或肢体瘫痪不记分”,但国家食药总局未能提交证据证明被诉决定中认定的“明显的肢体功能缺损”与《量表》中所述的“病人不能理解或肢体瘫痪”系等同概念而确属不能计分的情形。故红豆杉制药公司认为国家食药总局所作被诉决定中认定共济失调计分问题,存在认定事实证据不足,缺乏相应的事实依据之主张成立。

关于问题3:《注射用海参糖胺聚糖(CXZS1000042-0)临床审评报告》及[附录:注射用海参糖胺聚糖临床试验及原始资料(研究病例及CRF)存在的问题],其中,第27/28页的第2条所列举的编号94、169、455号病例,系国家食药总局在被诉决定中认定“临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致”的三例病例。针对94号、169号两个病例,研究人员的初步意见为“可疑”,但是经过专家与研究者共同研究,在临床试验总结报告中将与药物的关系重新判定为“不可能有关”,予以排除。两者不一致系对研究人员的初步意见与最终结论的客观记载。从“可疑”到“不可能有关”,属于从一种不确定到确定之结论的客观变化。不良事件与试验用药的关系,最终是予以排除的结果。针对455号病例,该不良事件属于对照组用药出现的情况,并非试验组用药的不良事件,该事实认定存在错误。红豆杉制药公司认为国家食药总局所作被诉决定中认定临床试验总结中部分出现不良事件与药物关系的判断和临床研究病历不一致的问题,存在认定事实错误,证据不足之主张成立。

除上述问题外,本院在审理过程中,审查发现国家食药总局在2012年11月19日,药品审评中心作出《注射用海参糖胺聚糖(CXZR1200006-0)复审审评报告》的第3页中,将审批意见通知件号错误地写为:2011L02376,正确的应为:2012L00258。另外,在注射用海参糖胺聚糖临床试验及原始资料(研究病例及CRF)存在的问题中,错误地把CT诊断记载的“右基底节脑梗”写为“左基底节脑梗”。国家食药总局在已进行复审的情况下,仍存在上述基础事实不清楚或错误等问题。

综上所述,国家食药总局所作被诉决定认定事实不清,存在错误。

第二、关于被诉决定的行政程序是否合法的问题。

《药品注册管理办法》第六十条第一款规定:“国家食品药品监督管理局药品审评中心收到申报资料后,应当在规定的时间内组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行审评,必要时可以要求申请人补充资料,并说明理由。”另,在国家食药总局官方网站的“信息公开”中的“办事指南”页面,其中,1.3有关补充资料的规定:“补充资料通知是药审中心按照药品技术审评工作程序,对某个药品注册申请项目进行技术审评后,针对现有申报资料不能说明的,涉及品种质量控制,和/或安全性,和/或有效性评价的重大或关键问题,向药品注册申请人发出的补充资料的通知。药品注册申请人应据此提交补充资料”。上述规定将是否需要申请人补充材料的裁量权赋予了国家食药总局。裁量权的行使应当符合立法目的并有利于维护相对人的合法权益。当作出行政决定的基础事实存疑或不明确时,国家食药总局应审慎地履行审查职责,并应尽到善意的提醒及听取申辩的义务,首先应要求申请人予以说明或补充材料,以给予申请人通过补充资料达到能够支持对其申请药品的安全性、有效性、质量可控性进行评价标准的机会。在申请人未能合理解释或予以补充的情况下,方能作出不予审批的决定。本案中,关于药学方面的专业评审过程中,在工艺是否变化的问题上,药学专业意见均建议补充资料,且在对于评价工艺变化至关重要的生产记录未予核查、核对,涉及基础事实不清楚,作出“本品申报生产的工艺与申报临床的工艺,以及临床用样品工艺不一致”结论的基础事实不牢固的情况下,国家食药总局未依照相关规定及对外公示且具有效力的规范性文件给予红豆杉制药公司补充资料予以说明、申辩的机会,亦未能对于研发成本较大的新药采取审慎态度,即径自作出被诉决定,有违正当程序原则,没有充分保护申请人的相关合法权益。红豆杉制药公司对此提出的上诉理由和主张成立,本院应予支持。

《行政许可法》第四十二条规定:“除可以当场作出行政许可决定的外,行政机关应当自受理行政许可申请之日起二十日内作出行政许可决定。二十日内不能作出决定的,经本行政机关负责人批准,可以延长十日,并应当将延长期限的理由告知申请人。但是,法律、法规另有规定的,依照其规定。”《药品注册管理办法》第一百五十条第一款第二项中,对于新药生产的技术审评工作时间规定为150日。《药品注册管理办法》第一百五十二条规定:“国家药监局应当在20日内作出审批决定;20日内不能作出决定的,经主管局领导批准,可以延长10日,并应当将延长时限的理由告知申请人。”本案中,红豆杉制药公司于2010年11月3日申报生产,同年12月23日其申报资料被移交药品审评中心。国家食药总局于2012年2月10日作出批件号为2012L00258的《审批意见通知件》,并于同年2月27日通知红豆杉制药公司,扣除法定期限20日及技术审评150日,超过法定期限近九个月。《药品注册管理办法》第一百五十七条规定,“国家食药总局接到复审申请后,应当在50日内作出复审决定”,红豆杉制药公司于2012年4月19日向国家食药总局提出复审申请,该局于2013年6月14日作出复审决定,即本案被诉决定。扣除复审法定期限50日及技术审评150日,超出法定期限近八个月。本案行政程序严重超期,红豆杉制药公司对此提出的上诉理由和主张成立,本院应予支持。

综上,国家食药总局所作被诉决定认定事实不清,证据不充分,行政程序违法,一审法院判决驳回红豆杉制药公司的诉讼请求不当,本院应予纠正。红豆杉制药公司的上诉理由成立,本院应予支持。依据《行政诉讼法》第八十九条第一款第(二)项,第七十条第(一)、(三)项之规定,判决如下:

裁判结果

一、撤销北京市第一中级人民法院(2014)一中行初字第351号行政判决;

二、撤销国家食品药品监督管理总局作出的批件号为2013L01280的审批意见通知件;

三、责令国家食品药品监督管理总局在法定期限内对哈尔滨红豆杉生物制药有限公司提出的“注射用海参糖胺聚糖”中药5类新药生产注册申请重新作出行政行为。

二审案件受理费人民币50元,由被上诉人国家食品药品监督管理总局负担(于本判决生效之日起7日内交纳)。

本判决为终审判决。

文尾

审 判 长  赵宇晖

代理审判员  赵世奎

代理审判员  刘英飞

书 记 员  李文博

法条

《行政许可法》

第四十二条

《药品注册管理办法》

第六十条第一款第一百五十七条第一百五十条第一款第(二)项第三十七条第五条第一百五十二条

《行政诉讼法》

第七十条第(一)项第七十条第(三)项第八十九条第一款第(二)项

《药品注册现场核查管理规定》

第四条